Szauder I, Magyar Belorvosi  Archívum 2017; 70: 311–318.

Summary

In recent years an increasing number of outpatients have come to our clinic with symptoms that have been treated with beta-blocker monotherapy. We tested the effectivity of this treatment with 24-hour blood pressure monitoring (ABPM). In our research we involved 104 people (70 women, 34 men, average age 46 ±15 years) with complication-free primary hypertension exhibiting abnormal home blood pressure and/or palpitation, tachycardia, headache, dizziness, sweat. We performed ABPM on patients under an at least 2-month long monotherapy with equivalent dose of metoprolol, bisoprolol, nebivolol, carvedilol. Results: none of the beta blockers studied developed any normal blood pressure values according to the guidelines nor the percent time elevation, diurnal index, hyperbaric impact. The least effective blood pressure lowering agent was bisoprolol, followed by carvedilol. Nebivolol was the most effective, followed immediately by metoprolol. Conclusions: our data support the guidelines of the American and of the International Society of Hypertension (ASH, JNC, ISH), of the National Institute for Health and Care Excellence (NICE), according to which the beta-blocker is not effective enough as the first choice medication to treat complication-free hypertension due to its poor effectivity especially in monotherapy. Due to hemodynamic reasons vasodilator types are slightly more effective. The results of the most effective nebivolol can be explained by its vasodilatory effect and cardioselectivity. The lower effect of carvedilol – despite its vasodilation – may be due to a lack of cardioselectivity.

Minél inkább elmélyedünk a hypertonia világának tanulmányaiban, annál inkább meggyőződésünkké válhat, hogy a hypertoniának nevezett kórkép olyan, akár a mitológiai számtalan fejű hydra: sokrétű, többdimenziójú betegségfogalom, amelynek okát és igen összetett kórélettanát nem könnyű megismerni, megfejteni. Az erre irányuló törekvések egyike sem lehet teljes körű, nem tud figyelembe venni minden szempontot. A legjobban megtervezett tanulmányokban, például amikor placebokontrollált, kettős vak módszerrel több antihipertenzív szert hasonlítanak össze ugyanazon betegeken, sem lehet a vizsgálat ideje alatt önmagát a hypertonia variabilitását, valamint az azt befolyásoló, a hypertoniára ható számos változó tényezőt (táplálkozás, sokrétű környezeti hatások, stressz, pszichoszociális környezet, fizikai aktivitás, időjárási tényezők változása) figyelembe venni. Ezek figyelembevétele, elemzése nélkül pedig a kialakított vélemény egyoldalú lehet. Ugyanakkor a hypertoniával foglakozó tanulmányokban megfigyelhető a gyakorlat szerepének leértékelődése, alábecsülése: gyakran elmarad a vizsgálat eredményeinek interpretálása a gyakorlati megfigyelések alapján, noha jól ismert, hogy mindig a hoszszabb idejű gyakorlat dönti el a vizsgálat eredményének jóságát. Mindezen túlmenően azonban fontos a betegek releváns panaszainak figyelembevétele is, ami arra utalhat, hogy az adott antihipertenzív kezelés kevésbé hatékony. A helyzet bonyolultságára utal Alberto zanchetti professzor 2017-es ESH kongresszusi véleménye is, amelyben hangsúlyozta a személyre szabott kezelés szükségességét, hiszen nem a magas vérnyomást, hanem a hypertoniás beteget kell kezelni. Vizsgálatunk kiindulását gyakorlati megfigyelés adta: az utóbbi években egyre több, hypertonia miatt béta-receptor-blokkoló monoterápiát kapó panaszos beteg érkezik ambulanciánkra. Ezt megerősíti a Magyar Hypertonia Regiszter alapján nemrégen közreadott, a hazai gyakorlatot részletes statisztikai adatok alapján elemző írás, amelyben ez olvasható: „További vizsgálatot igényel a jelentős béta-receptor-blokkoló alkalmazás, amely nemcsak szívbeteg hypertoniásoknál, hanem számos más esetben is kiugró arányú”. 20 A leggyakoribb panaszok voltak: magas vérnyomás, fejfájás, szédülés, palpitáció, szapora szívverés, verejtékezés, gyengeség érzése. A panaszok és tünetek alapján felvetődött a béta-receptor-blokkoló monoterápia csekély hatékonysága. Tekintettel arra, hogy betegeink érdekében mérlegelnünk kell a rendelkezésre álló bizonyítékok teljes körét, ezért az irányelvek és metaanalízisek áttekintése, kritikus szemlélete mellett a tapasztalat igazolása alapján kérdőjeleztük meg a béta-receptor-blokkoló monoterápia alkalmazásának helyességét szövődménymentes hypertoniában. Tekintettel arra is, hogy a szövődménymentes hypertonia kezelésére adott béta-receptor-blokkoló monoterápiáról szóló irányelvek és metaanalízisek különbözőek, mást mutatnak, ezek rövid áttekintését-értékelését is elvégeztük. Az alábbiakban a monoterápiában adott béta-receptor-blokkolók antihipertenzív hatására vonatkozó retrospektív vizsgálatunkat ismertetjük.

Betegek és módszerek

A betegek beválasztása

Elsődleges szempont volt az ambulanciánkon megjelent betegeknél a panaszok és tünetek fennállása: otthoni kóros vérnyomás (felkaros vérnyomásmérővel, három különböző időpontban történt mérésből adódó 135/85 Hgmm-t elérő vagy meghaladó értékek) és/ vagy palpitáció, tachycardia, fejfájás, szédülés, izzadás, fáradékonyság. Ezek a panaszok annak ellenére álltak fenn, hogy ekvivalens dózisban metoprolol (50 mg), bisoprolol (5 mg), nebivolol (5 mg), carvedilol (25 mg) napi adagú monoterápiát kaptak legalább két hónapon keresztül, és egyéb gyógyszert rendszeresen nem szedtek. A résztvevők szóbeli és írásos nyilatkozat adtak a gyógyszer mindennapos bevételéről, egyéb betegség, gyógyszer-, drogfogyasztás hiányáról. A beválasztás kritériumai voltak: – kaukázusi rassz, – ülő foglalkozás, normális napi aktivitás, – BMI <35, – nem dohányzás, alkohol-, drogfogyasztás kerülése, – egyéb betegség hiánya, – rendszeres gyógyszerszedés, jó compliance, – nem volt másodlagos hypertoniára, célszervkárosodásra, szövődményre utaló kardiológiai szakorvosi vizsgálati, EkG-, echokardiográfiás, laboratóriumi vizsgálati lelet, – nem volt alvászavar.

Vizsgálatunkba 104 főt (70 nő, 34 férfi, átlagéletkoruk 46 ± 15 év), mind a négy gyógyszercsoportban 26–26 fő szövődménymentes, elsődleges hypertoniást vontunk be.

Vizsgálatok

Rendelői vérnyomások: az ESC irányelvei szerint, 2 három mérés átlagát tekintettük a rendelői vérnyomásértéknek.

ABPM módszer: a 24 órás ambuláns vérnyomásmérésre az ABPM-05 típusú berendezést, monitort (Meditech Ltd, Budapest, Hungary) alkalmaztuk. Mérési módszer: oszcillometriás módszer, lépcsőzetes nyomásleengedés, félvezető nyomásérzékelő. Mérési tartomány: 30–260 Hgmm, pulzusszám 40–200/min. Passzív pontosság: ±3 Hgmm vagy a mérési érték 2%-a. Adatátvitel USB optikai kábellel. A készülék szoftvere lehetővé teszi az adatok sokoldalú elemzését: vérnyomásátlagok, hypertoniás időindex (PTEI), hiperbáriás impakt (HBI), diurnális index (DI) felvétele. Az ABPM-05-ös készülék algoritmusának mérési pontosságát a BHS (British Hypertension Society) és az AAMI (Association for the Advancement of Medical Instrumentation) validációk biztosítják. A készüléken lévő nappal–éjszaka gombbal a készülék működését összhangba lehet hozni a beteg mindenkori életviteli sajátosságaival. További gombok megnyomásával soron kívüli mérés kezdeményezésére vagy esemény jelzésére is van mód. A nagyméretű LCD-kijelzőről a dátum, óra, perc, szisztolés és diasztolés vérnyomásérték, pulzusszám a beteg számára jól leolvashatók. A készülék 51 óra időtartamban működtethető, 600 felvétel tárolására alkalmas, mérete 98 x 69 x 29 mm, súlya 190 g elemek nélkül.

A 24 órás ambuláns vérnyomásmérő monitort nappal 20 percenkénti, éjjel 30 percenkénti mérésekre programoztuk. nappali időszaknak tekintettük a 6–22 óráig, éjszakai időszaknak a 22 órától másnap reggel 6 óráig terjedő időszakot. A beteg minden esetben részletes naplót vezetett tevékenységéről, panasz esetén a programozottakon kívül, bármikor soron kívül vérnyomásmérést kezdeményezhetett, vagy pedig egy, a készülék mérési adatainak beolvasásakor megjelenő jelzést adhatott.

Az ABPM-mel mért adatok:

  • Szisztolés és diasztolés átlagértékek (Hgmm). 24 órás, valamint nappali és éjszakai bontásban.
  • Szisztolés és diasztolés hypertoniás időindex %- ban (PTEI: percent time elevation index): azt jelzi, hogy a vizsgált időtartam hány százalékában haladta meg a beteg vérnyomása a normális értéke; 24 órás, valamint nappali és éjszakai bontásban. 15% -nál nagyobb érték hypertoniabetegségre utal, 40% feletti érték célszervkárosodásra is utalhat.
  • Szisztolés és diasztolés diurnális index %-ban (DI): a nappali és éjszakai vérnyomás különbsége, melyet a nappali érték százalékában fejezünk ki. 10% alatti szisztolés vagy diasztolés érték esetén nondipper jelenségről, 20% feletti diurnális indexnél extrém dippingről beszélünk.
  • Szisztolés és diasztolés hiperbáriás impakt vagy vérnyomásterhelés: Hgmm x óra (HBI). A normálisnál magasabb vérnyomást nemcsak időben fejezi ki, hanem a mértékét is Hgmm x óra egységben. Ez jelzi legpontosabban a vizsgált időszakra vonatkozóan a hypertonia mértékét. Szisztolés értéke >60 Hgmm x óra, diasztolés értéke 0 Hgmm x óra. 24 órás, valamint nappali és éjszaki bontásban.

Az otthoni, rendelői, valamint az ABPM vérnyomás célértékeknél, az ESH/ESC 2013-as irányelvek vérnyomás célértékeit vettük figyelembe: otthoni vérnyomás <130/80, rendelői vérnyomás: <140/90, ABPM 24 órás átlagérték <130/80, nappali átlagérték <135/ 85, éjszakai átlagérték <120/70. kórosnak tekintettük a szisztolés és diasztolés időindexek (PTEI) 15% feletti, a hiperbáriás impakt (HBI) szisztolés 60, diasztolés 0 Hgmm x óra feletti és a diurnális index (DI) 10% alatti értékét. 25

Eredmények

A rendelőben mért vérnyomások szisztolés és diasztolés értékei egyik béta-receptor-blokkoló esetében sem érték el a <140/90 célértéket, a vérnyomásértékek között jelentős különbség nem volt (1. táblázat, 1. ábra).

ABPM-mel mért adatok

A 24 órás szisztolés és diasztolés vérnyomás átlagértékek magasabbak voltak a célértéknél (<130/80), azonban kisebb mértékben, mint a rendelői vérnyomások (1. táblázat, 1. ábra). A nappali szisztolés és diasztolés vérnyomás átlagértékek magasabbak voltak a célértéknél (<135/85), leghatékonyabbnak a nebivolol bizonyult (1. táblázat, 1. ábra). Az éjszakai szisztolés és diasztolés vérnyomás átlagértékek magasabbak voltak a célértéknél (<120/70), leghatékonyabbnak a nebivolol bizonyult (1. táblázat, 1. ábra). A hypertoniás időindex 24 órás, nappali, illetve éjszakai szisztolés és diasztolés átlagértékek magasabbak voltak a még elfogadott 15%-nál, ebben nem volt lényes különbség a béta-receptor-blokkolók között (1. táblázat, 2. ábra).

1. ábra. A rendelöben mért és az ABPM-mel mért vérnyomás átlagértékek.
2. ábra. ABPM-mel mért PTEI átlagértékek (PTEI: percent time elevation index).
3. ábra. ABPM-mel mért HBI-értékek (HBI: hiperbáriás impakt).

A hiperbáriás impakt 24 órás, valamint nappali és éjszakai szisztolés és diasztolés átlagértékek egyik esetben sem érték el a célértéket (szisztolés 60, diasztolés 0 Hgmm x óra), leghatékonyabbnak a nebivolol bizonyult (1. táblázat, 3. ábra). A diurnális index tekintetében (elérendő a 10% alatti érték) a legkevésbé hatékony a bisoprolol, leghatékonyabb a nebivolol volt (1. táblázat, 4. ábra). Ugyanakkor a különböző béta-receptor-blokkolók antihipertenzív hatásai között az egyik fenti paraméterben sem volt jelentős eltérés, hatásukban csekély különbségek mutatkoztak. A vizsgált béta-receptor-blokkolók egyikénél sem alakultak ki az irányelvek szerinti normális vérnyomásértékek, illetve PTEI-, HBI- és DI-értékek (1. táblázat, 1., 2., 3. és 4. ábra). A rendelőben és az ABPM-mel mért 24 órás vérnyomás átlagértékek, a hiperbáriás impakt, a hypertoniás időindex, a diurnális index értékeit tüntettük fel az 1. táblázatban, valamint az 1., 2., 3. és 4. ábrán.

Megbeszélés

Retrospektív vizsgálatunkban a betegek panaszaiból kiindulva – ezek okát keresve – megállapítható volt, hogy a vizsgált béta-receptor-blokkolók egyikénél sem alakultak ki az irányelvek szerinti normális vérnyomásértékek, illetve PTEI-, HBI- és DI-értékek. Mindezen értékek figyelembevételével a legkevésbé hatékony vérnyomáscsökkentő a bisoprolol volt, majd ezután a carvedilol. A leghatékonyabbnak a nebivolol bizonyult, közvetlenül utána a metoprolol. A nebivolol kedvezőbb hatását a kardioszelektivitáson kívül értágító hatása, míg a metoprololét kardioszelektivitása magyarázhatja. A carvedilol csekélyebb hatását – értágító hatása ellenére – a kardioszelektivitás hiánya okozhatja. A 24 órás ambuláns vérnyomás-monitoros (ABPM) elemzéseink alátámasztják az ASH/ISH, JnC8, nICE ajánlását, miszerint elsődleges, szövődménymentes hypertonia kezelésére a béta-receptor-blokkoló első választandó szerként nem ajánlható, nem eléggé hatékony, különösen monoterápiában. (13, 15, 29)

Miért kevéssé hatásos antihipertenzív szerek a béta-receptor-blokkolók?

Erre részben a hemodinamika ismerete ad választ. Hemodinamikailag szövődménymentes hypertoniában normális vagy csökkent a perctérfogat és emelkedett a perifériás ellenállás. A vérnyomás csökkentésére a „hagyományos” béta-receptor-blokkoló csak részben alkalmas, mivel negatív kronotróp hatása következtében csökkenti a perctérfogatot, amely – a vérnyomás fenntartására – kompenzatórikus perifériás vasoconstrictiót okoz, növelve a perifériás ellenállást. Bizonyos mértékben növeli a verőtérfogatot, amely a pulzusnyomás emelkedéséhez vagy kevésbé csökkenéséhez vezet, ezek magyarázzák kevésbé hatásos antihipertenzív mivoltát. Ismeretes, hogy a szelektív béta1-receptor-gátló nem csökkenti a periferiás ellenállást, mivel annak ellenére, hogy az érfal simaizomsejtein lévő béta2-receptorok révén értágulat jöhetne létre, a szimpatikus idegvégződésekben lévő béta2-receptorokon keresztül a pozitív feedback moduláció okozta noradrenalinfelszabadulás a simaizomsejteken az alfa1-receptorok izgatásával érszűkületet okozhat. Ezek a kedvezőtlen hemodinamikai hatások kevésbé jelentkeznek a vasodilatator típusú béta-receptor-blokkolóknál. Másrészt a „magasan szelektív”, azaz csak a béta1-receptorra hatók kevésbé gátolják a reninfelszabadulást, ezért értelemszerűen kisebb a vérnyomáscsökkentő hatásuk, hatásuk elsősorban a szívizomra korlátozódik. A szimpatikus idegrendszer hemodinamikai hatásait foglalja össze az 5. ábra.

A hypertonia kezelése béta-receptor-blokkolóval másként jelenik meg a szakmai irányelvekben: míg az Európai kardiológus és Hypertonia Társaság (ESC, ESH) ajánlása első választandóként, monoterápiában is javasolja a béta-receptor-blokkolót, 2 addig az Amerikai/nemzetközi és az Angol Hypertonia Társaság (ASH/ISH, JnC8, nICE) ajánlásában a hypertonia kezelésére a béta-receptor-blokkoló első választandó szerként nem ajánlott, különösen monoterápiában, nem eléggé hatékony mivolta, kedvezőtlen stroke-prevenciós, valamint mellékhatásai miatt. 13, 15, 29 (A Magyar Hypertonia Társaság 2015-ös ajánlásában nem foglal egyértelműen állást a béta-receptor-blokkoló monoterápia mellett: „Amennyiben béta-adrenerg-receptorblokkolót alkalmazunk, akkor ezek közül előnyben részesítendők …”). 19 Mindkét oldal jelentős számú tanulmánnyal és metaanalízissel rendelkezik irányelveiben foglalt igazának bizonyítására. Monoterápia mellett szól: 8, 9, 21, 22, 24, ellene: 1, 2, 3, 7, 11, 15, 23, 25, 34, 35, 36, 37. A fenti irányelvek közötti ellentmondás, valamint az egyoldalúan az európai ajánlást figyelembe vevő gyakorlat okát keresve a béta-receptor-blokkolók irodalmának áttekintésekor több olyan, a béta-receptor-blokkoló kedvezőtlen hatásáról szóló közlemény olvasható, amelyek vélhetően nem értek el megfelelően az orvostársadalomhoz. A gyógyszergyári szimpóziumokon és közleményekben6, 27, 28 a bétareceptor-blokkolók hypertonia kezelésére első választandóként és monoterápiában történő ajánlásakor az európai ajánláson kívül kuyper metaanalízisére22 és Cruickshank könyvére8 hivatkoznak. Ezeket áttekintve azonban megkérdőjelezhető jelentőségük. A kuyper által a metaanalízisekben feldolgozott tanulmányokban mutatkozó heterogenitás miatt a következtetések jelentősége és a végpontok összehasonlítása kérdéses: különbözött az adagolás időpontja és a kiinduló vérnyomásérték, a béta-receptor-blokkolót nem önállóan, hanem kombinálva adták. Maguk a szerzők is elismerik, hogy kevés adattal rendelkeztek a vérnyomáskontrollokra, a gyógyszeradagokra és a compliance-re vonatkozóan, az elemzett tanulmányokban kevés 40 év alatti volt, ezért a fiatal korra extrapolációt alkalmaztak. A Cruickshank által hivatkozott Parrinello tanulmány kis esetszáma, az echokardiográfiás adatokból hiányzó diasztolés funkcióra utaló értékek, valamint a vesebetegek által az egyéves követési időben szedett egyéb gyógyszerek, életmódváltás/változás ismertetésének hiánya miatt kérdéses jelentőségű. 30 Hasonlóképpen kis esetszáma (10 fő) miatt is erősen kérdéses fontosságú Cryer dohányzás hatására történő norepinefrin- és epinefrinkibocsátás okozta hemodinamikai és metabolikus változásokat ismertető, kevés számadatot tartalmazó tanulmánya, valamint ez alapján a dohányzásnak mint a sympathicotonia okozta hypertonia egyik fő okának megjelölése. 10 Cruickshank a nICE irányelvet a különböző patofiziológiai szemlélet ismeretének hiányával bírálja, pedig ezekkel maga is adós marad, amikor leegyszerűsítve az obesitast, dohányzást és diabetes mellitust teszi meg a hypertonia okául elméletében. nem szólván arról, hogy Cruickshank könyvében (2010-ben jelent meg) még nem szerepelhettek az azóta megjelent irányelvek és közlemények. Ebből és a hazai tájékoztatásokból 6, 26, 27 is kimaradtak az alábbiak: az ASH/ISH, JnC8 ajánlások13, 15 mellett Lindholm, Messerli és Cayley egyértelműen nem ajánlja antihipertenzív szerként – különösen első választásként vagy monoterápiában – a béta-receptor-blokkolót. 7, 23, 25 kékes szerint a béta-receptor-blokkolók monoterápiában csupán az esetek 40%-ában képesek a célvérnyomás elérésére. 18 Wong Cochran analizisében 56 klinikai tanulmány, szelektív béta1-receptor-blokkolók (atenolol, metoprolol, bisoprolol, nebivolol) alkalmazásakor csekély szisztolés és diasztolés vérnyomáscsökkenés szerepelnek. Ugyanakkor a szerzők a bizonyítékok minőségét alacsonyabbnak ítélték a különböző típusú torzulások miatt, amelyek eltúlozhatják a hatást, és egyben óvják a jövőbeli kutatókat a nem megbízható becslésektől. 37 Hasonló megállapítás szerepel Venkata tanulmányában is. 34 De Caterina összefoglalója szerint a béta-receptor-blokkolók kevésbé csökkentik a vérnyomást, mint más szerek, különösen a centrális aortanyomást, nem ajánlják első vonalbeli kezelésre szövődménymentes hypertoniában. 11 nB: Cruickshank nyilatkozatában gyógyszergyáraktól kapott honoráriumok is szerepelnek, hitelesebbnek véljük a gyógyszergyárral nem elkötelezett szerzők tollából származó, összességében több százezres esetszámú, nagyobb relevanciájú vizsgálatokat.

Fontos felhívni a figyelmet egy, mindeddig nem kellőképpen tisztázott kérdésre: bár jól ismert a bétareceptor-blokkolók egyik főhatásaként számon tartott negatív inotrópia, mégsem tudunk eleget az évtizedekig tartó béta-receptor-blokkoló kezelés joggal feltételezhető kedvezőtlen kardiális hatásairól. Tekintve, hogy a hypertoniás betegeknek életük végig kell gyógyszert szedniük, kérdéses, hogy a béta-receptor-blokkoló mennyire okoz szívizom-károsodást. (4, 12, 16, 26, 31, 33, 37)

Hangsúlyozni kell ugyanakkor, hogy a fenti megállapítások az újkeletű, szövődménymentes, elsődleges hypertoniára, első választandóként monoterápiában adott béta-receptor-blokkolóra vonatkoznak. A bétareceptor-blokkolók bizonyítottan kedvező hatásúak ischaemiás szívbetegségben, így a hypertoniához társuló ún. hypertoniás szívbetegség bizonyos formáiban, szívelégtelenségben, bizonyos ritmuszavarokban, hyperthyreosisban. különösen igaz ez a harmadik generációs béta-receptor-blokkolókra: carvedilol, nebivolol. Tekintettel azonban arra, hogy ezekben az esetekben mindig kombináció tagjaként, egyéb (hatékonyabb) antihipertenzív gyógyszerekkel együtt szerepelnek a béta-receptor-blokkolók, így antihipertenzív hatásuk nehezen mérhető fel. (11, 12, 13, 15, 21, 24, 26, 31, 34)

Végezetül: ha jobban megismerjük – az okok ismeretének hiányában – elsődlegesnek nevezett hypertonia okait, kiváltó tényezőit (mely által kórélettanát is jobban tudjuk majd tanulmányozni), akkor nyílik majd mód a valóban individuális antihipertenzív kezelésre, melyben a béta-receptor-blokkolók helye is még pontosabban kijelölhető lesz. érdemes talán megfogadnunk Leonardo da Vinci ötszáz éves intelmét: „Fuggi i precetti di quelli speculatori che le loro ragioni non son confermate dalla isperienzia.” Azaz: „kerüld azon okoskodók szabályait, akiknek érveit nem erősíti meg a tapasztalat”.

Irodalom

  1. Bangalore S, Makani, H MD, Radford M, Thakur K, Toklu B, Katz SD, DiNicolantonio PJ, Devereaux PJ, Alexander KP, Wetterslev J, Messerli FH: Clinical Outcomes with BetaBlockers for Myocardial Infarction: A Meta-analysis of Randomized Trials”. DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed. 2014.05.032)
  2. Bangalore S, Messerli FH, Kostis JB, Pepine CJ: Cardiovascular Protecting Using Beta- blockers: A Clinical Review of the Evidence. JACC 2007; 50: 563-572.
  3. Beevers DG: The end of β-blockers for uncomplicated hypertension? Lancet 2005; 366: 1510-1512.
  4. Benczúr B: A periferiás vérnyomáson túl – A centrális vérnyomás klinikai jelentősége. Card Hung 2016; 46: 51-58.
  5. Bouri S, Shun-Shin MJ, Cole DG, Mayet J, Francis DP: Meta Analysis of secure randomised controlled trials of betablockade to prevent perioperative death in non-cardiac surgery. Heart 2013; 0: 1-9, doi:10.1136/heartjnl-2013-304262
  6. Brázda E: Túl a célértéken: fókuszban a kardiovaszkuláris rizikó kockázat csökkentése. Card Hung 2015; 45: 239
  7. Cayley WM: Are Beta blockers effective first- line tratments for hypertension? Am Fam Physician. 2007, 76: 1306-1308
  8. Cruickshank JM: Beta blockers and hypertension. In The Modern Role of Beta-Blockers (BBs) in Cardiovascular Medicine. People’s Medical Publishing House – USA Shelton, Connecticut. 2010. 82-140.
  9. Cruickshank JM: The Role of Beta-Blockers in the Treatment of Hypertension. Adv Exp Med Biol. 2017; 56: 149-166. doi: 10.1007/5584_2016_36.
  10. Cryer PE, Haymond MW, Santiago JV, Shar SP: norepinephrine and epinephrine release and adrenergic mediation of smoking-associated hemodynamic and metabolic events n Engl J Med 1976; 295: 573-7
  11. De Caterina AR, Leone AM: The role of Beta-blockers as first-line therapy in hypertension. Curr Atheroscler Rep. 2011; 13: 147-53. doi: 10.1007/s11883-010-0157
  12. diNicolantonio JJ, Fares HF, Asfandyar K, Niazi AK, Chatterjee S, O’Keefe JH: β-Blockers in hypertension, diabetes, heart failure and acute myocardial infarction: a review of the literature Open Heart 2015; 2: doi:10.1136/openhrt-2014-000230
  13. Eckel RH, Jakicic JM, Ard JD, de Jesus JM, Houston Miller N, Hubbard VS: 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 129: S76-99.
  14. Francis DP: How easily can omission of patients, or selection amongst poorly reproducible measurements, create artificial correlations? Methods for detection and implications for observational research design in cardiology. Int J Cardiol 2013; 167: 102-13. doi:101016/j.ijcard.2011.12.018.Epub 2012 Jan 27
  15. James PA, Oparil S, Carter BL,Cushman WC, DennisonHimmelfarb, Handler J: 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint national Committee (JnC 8). JAMA 2014; 311: 507-20.
  16. Járai Z: Carvedilol szerepe az iszkémiás szívbetegség kezelésében. Card Hung 2016; 46: 29-33. EREDETI kÖzLEMénY 317 318 MAGYAR BELORVOSI ARCHÍVUM 2017/6
  17. Kaplan NM: Systematic hypertension: therapy. In Bonow RO, Mann LD, zipes DP, LibbyP (ed.): Braunwald’s Heart disease. 9nd ed. Elsevier Saunders. 2012; 964.
  18. Kékes E: Béta-blokkolók. In Farsang Cs (szerk.): Hypertonia és kardiovaszkuláris prevenció kézikönyve. Medintel, Budapest, 2013; 396.
  19. Kiss I (szerk.): A hypertoniabetegség ellátása. A Magyar Hypertonia Társaság szakmai irányelve 2015. Hypert és nephrol 2015; 19 (Suppl 1): 1-38
  20. Kiss I, Paksy A, Kékes E, Kerkovits L: A hypertoniás betegek cardiovasculariskockázat-függő hatékony terápiája a Magyar Hypertonia Regiszter adatai alapján. Hypertonia és nephrologia 2017; 21(Suppl 1): S11-18).
  21. Kumar J: Therapeutic Role of Betablockers in Hypertension. A Pragmatic Reappraisal. Hypertens J. 2016; 2: 80-85.
  22. Kuyper LM, Khan AN: Atenolol vs nonatenolol Beta-blockers for the Treatment of Hypertension:A Meta-amalysis.Canad J Hypert 2014; 30: S47-S53
  23. Lindholm LH, Calberg B, Samuelsson O: Should B-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta analysis. Lancet 2005; 366: 1545-1553.
  24. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Böhm M: 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013; 34: 2159-219.
  25. Messerli FH, Bangalore S, Jukius S: Risk/Benefit Assesment of Beta- blockers and Diuretics Precludes Their Use for First – Line Therapy in Hypertension. Circulation 2008; 117: 2706- 2715.
  26. Messerli FH: The LIFE study: the straw that should break the camels’s back.htttp://eurheartj.oxfordjournals.org/content/24/6/ 487/.
  27. Nádasdy A: A fokozott szimpatikus aktivitás hatása hypertoniában. Card Hung 2017; 47: 310-312
  28. Nádasdy A: Béta blokkolók-tegnap, ma holnap. Card. Hung. 2017; 47: 313
  29. NICE: Hypertension in adults: diagnosis and management. www.nice.org.uk/guidance/cg 127/
  30. Parrinello G, Paterna S, Torres D Di Pasquale P, Mezzero M, La Rocca G, Cardillo M, Trapanese C, Caradonna M, Licata G: One-year renal and cardiac effects of bisoprolol versus losartan in recently diagnosed hypertensive patients. Clin. Drug Invest 2009, 29: 591-600
  31. Szauder I: Adjunk-e béta-receptor-blokkolót hypertoniában? Az irányelvek és a gyakorlat ellentmondása. Magy Belorv Arch 2016; 69: 204-210
  32. Szauder I: Mikor ne adjunk béta-blokkolót hypertoniában? Card Hung 2016; 46: 64-65.
  33. Ujhelyi G: A hypertoniás szívbetegség gyógyszertana. In: Szauder I. (szerk.): A hypertoniás szívbetegség monográfiája. Vox Medica, Budapest, 2011; 41-56.
  34. Venkata C, Ram S: Beta-Blockers in Hypertension. Am J Hypert 2010; 12: 1819-1825 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j. amjcard.2010.08.023
  35. Wiysonge CS, Bradley HA, Volmink J: Beta-blockers for hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2012; 11: CD002003
  36. Wiysonge CS, Bradley HA, Volmink J, Mayosi BM, Opie LH: Beta-blockers for hypertension Cochrane Hypertension Group DOI: 10.1002/14651858.CD002003.pub5
  37. Wong GWK, Boyda HN, Wright JM: Blood pressure lowering efficacy of beta-1 selective beta blockers for primary hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 3. Art. no.: CD007451. DOI: 10.1002/14651858. CD007451.pub2