Szauder I: A hypertonia kronoterápiája – individualizált kezelés a cirkadián vérnyomásprofill ismeretében. Hypertonia és Nephrologia 2012; 16: 10-15.

Összefoglalás

A 24 órás cirkadián ritmus nagy jelentőségű a hypertonia farmakoterápiájában. Egyre nagyobb érdeklődésre tart számot a hypertoniás beteg cirkadián vérnyomását figyelembe vevő, egyénre szabott, individuális kezelés. Jelentős különbségek vannak ugyanis a különböző időpontokban adagolt antihipertenzív gyógyszerek kronokinetikájában. A különböző antihipertenzív szerek terápiás tartománya, hatékonysága jelentősen függ ezek cirkadián időpontbeli adagolásától. Az angiotenzinkonvertálóenzim (ACE) -gátlók, az angiotenzinreceptor-blokkolók (ARB), a doxazosin és az acetilszalicilsav esti bevétele – a reggeli adagolással szemben – a nappali/éjszakai vérnyomásarány javulását eredményezte (nondipper hypertoniában ajánlottak). Más vérnyomáscsökkentôk, a kalciumcsatorna-blokkolók, a β-receptor-blokkolók nem hatottak a cirkadián vérnyomásprofilra. A kronoterápia a betegek cirkadián vérnyomásprofiljának figyelembevételével lehetőséget ad a hypertonia individualizált kezelésére, az optimális vérnyomáskontroll elérésére, valamint csökkenti a cardiovascularis betegségek és a szervkárosodások kockázatát

A hypertonia kronofarmakoterápiájának elvi alapjai

Kronobiológia

A kronobiológia a biológiai ritmussal foglalkozó azon tudományág, amely az élôlényekre vonatkozó periodikusan változó tényezôk hatását, azok mechanizmusát és következményeit vizsgálja. A biológiai ritmusok hosszúságuk alapján a következôk lehetnek: – cirkadián ritmus, 24 órás periódusidôkkel, – ultradián ritmus, amely 24 órán belül ismétlôdik, – intradián ritmus, amelynek a periódusideje meghaladja az egy napot. A szívfrekvencia és vérnyomás nappal nagyobb, éjjel kisebb mértékû ingadozása mellett a normális vérnyomás napszaki ingadozása is jól ismert: nappal magasabb, éjjel alacsonyabb, ezt nevezzük diurnalis ritmusnak. A különbözô kóros eltéréseket a 24 órás cirkadián ritmusban az 1. ábrán szemléltetjük (1).

A vérnyomás és a cirkadián ritmus

A vérnyomás cirkadián variációját különbözô tényezôk befolyásolják.

Belsô tényezôk:

• etnikai, nembeli tényezôk,
• a szimpatikus idegrendszer tónusa (amelynek a fokozódása vérnyomásemelô hatású),
• vazoaktív hormonok,
• haemorrheologia,
• vesemûködés.

Külsô tényezôk:

• idôjárási tényezôk okozta biometeorológiai hatások [a legismertebb fronthatásokon túl (hômérséklet, légnyomás, -nedvesség) ide tartozik a napfolttevékenység, az ionizáló sugárzás, a Föld-mágnesség változása],
• ételek és italok összetevôi,
• szimpatikus izgatószerek, mint például alkohol, koffein, tein, taurin,
• drogok,
• az ételfogyasztás idôpontjai,
• az ébrenlét-alvás periódusai

Hypertonia és a cirkadián ritmus

A napszaki biológiai ritmusban a cirkadián ritmus sajátosságaként a szimpatikus aktivitás fokozódásával a vérnyomás emelkedik. Ezen hatás a diurnalis aktivitással összegezôdve a reggeli, kora délelôtti idôszakban független prediktora a stroke és az akut coronariaszindrómának, valamint feltételezhetôen triggereli a szívinfarktust is a nap ezen idôszakában. Az utóbbi évtizedekben a 24 órás ambuláns EKG- és vérnyomás-monitorozás (ABPM) használatából ismeretes, hogy a hypertoniás betegekben az akut cardialis történések (angina pectoris, myocardialis infarktus, hirtelen halál, tüdôembolia) kialakulása, valamint a cirkadián ritmus között szoros kapcsolat áll fent. Ezt a 2. és a 3. ábra szemlélteti. Az ischaemiás és a haemorrhagiás stroke reggeli csúcsa ugyanolyan jellemzôket mutat a normotenzív és a hypertoniás betegek esetében is. Az aortadissectio jelentôs 24 órás variációt mutat, kifejezetten szignifikáns reggeli csúccsal a hypertoniás és normotenziós betegek esetében egyaránt. A hypertonia nondipper típusának (a nondipper azt jelenti, hogy az éjszakai vérnyomás 10–20%-kal meghaladja a 130/80 Hgmm-es értéket) a jelentôsége abban áll, hogy a szervkárosodások magasabb rizikójával társul, így hypertoniában a hypertoniás szívbetegség elôidézésével balkamra-hypertrophiát, myocardialis infarktust okozhat. Agyi történések, stroke, vesekárosodások alakulhatnak ki. Nondipper típusú hypertoniában a cardialis történések száma háromszorosa a dipper típushoz képest. A vérnyomás tehát cirkadián ritmustól való igen jelentôs függôséget mutat, ezért az antihipertenzív gyógyszeres kezelést a cirkadián ritmusnak megfelelôen kell beállítani. Ezt nevezzük kronoterápiának. A cirkadián ritmus figyelembevétele szükséges a gyógyszer farmakokinetikájában és farmakodinámiájában egyaránt, ami azt jelenti, hogy a szérum- és szövetkoncentráció szinkronitást kell, hogy mutasson a hypertonia cirkadián ritmusával, mert ez által megelôzhetô az ischaemiás szívbetegség a hypertonia indukálta angina pectoris, coronariabetegség. Ismerve a gyógyszer farmakokinetikáját és farmakodinámiáját, ezt oly módon kell a kronoterápiába illeszteni, hogy a vérnyomás-emelkedés mérséklôdése legyen elérhetô mind a nappali, mind az éjszakai nondipping periódusban. A kronoterápiás formuláció során olyan egyedi technológiák alkalmazása szükséges, amelyek révén a dózis részlegesen oldódik ki, illetve szívódik fel a nap folyamán, ami biztosítja a cirkadián ritmusnak megfelelôen a vérnyomás csökkentését. A sikeres kronoterápia feltételezi, hogy a gyógyszerek kifejlesztésekor a fejlesztôk mind a hatóanyag tulajdonságait, mind a gyógyszerforma szervezetben történô viselkedését, úgymint felszívódás, megoszlás, metabolizmus, elimináció, alaposan elemezzék. Ily módon, amennyiben ezen adatok alapján nem lehet a kezelést a hagyományos gyógyszerformák alkalmazásával eredményesen megvalósítani, lehetségessé válik olyan gyógyszerforma kifejlesztése, amelyben a hatóanyag a formuláció határrétegein diffúzióval jut át vagy fizikai (például ozmotikus), kémiai (például pH), biokémiai (például visszacsatolás) aktivációt követôen szabadul fel vagy olyan bevonattal vagy inert rácsszerkezettel rendelkezik, amelynek segítségével a hatóanyag felszabadulása meghatározható. Rövid hatású hatóanyag esetén a gyors hatáskezdet és az elhúzódó hatástartam gyors és lassú felszabadulású pellet (gyöngy) keverékével oldható meg. A legújabban kifejlesztett készítményekkel programozott hatóanyag-leadás is megvalósítható (3–7).

Kronofarmakológia

Ez a periodikusan változó tényezô élôlényekre vonatkozó hatását és a gyógyszerhatás összefüggését tárja fel. A kronofarmakokinetikából és a kronofarmakodinámiából áll. A kronofarmakokinetika a különféle hatóanyagok felszívódását, megoszlását, metabolizmusát, eliminációját jellemzô farmakokinetikai paraméterek változását tanulmányozza fiziológiás körülmények és a napszaki ingadozások között, a napszaki ingadozásokkal összefüggésben.

Kronofarmakodinámia

A kronofarmakodinámia a gyógyszerhatással összefüggô fiziológiai és biokémiai változásokat az élettani folyamatoknak az idôbeli ingadozásaival való összefüggéseivel kutatja. Egy adott napszakban a fiziológiás paraméterek ingadozása következtében megnövekedett terápiáshatóanyag-koncentráció iránti igényt a terápiáshatóanyag-koncentráció megváltoztatásával tudjuk kielégíteni. Ez igen elônyös a szív- és keringési betegségekben, hypertoniában, de egyéb betegségekben is. Választható módszer a szakaszos hatóanyag-leadás, ezáltal a hatóanyag-koncentráció oszcillációt mutat a vérben, így alkalmas lehet a fiziológiás körülmények utánzására is. Az oszcilláló, vagy más néven pulzáló hatóanyag-leadás iránti igény jelentôs a kardiológiában és a hypertonia kezelésében is (2, 8, 9).

A konvencionális antihipertenzív kezelés kronofarmakodinámiája

A konvencionális vérnyomáscsökkentôk felszívódásának idôbeli különbségeiben szerepet játszanak a gyomor-pH, az epefunkció, az epekeringés, a gastrointestinalis motilitás, a májenzim-aktivitás, a duodenum vérátáramlásának cirkadián ritmus szerinti változásai, valamint a vese és más szervek összetett hatásai. Ugyanakkor a klinikailag releváns dózisok közötti idô-hatásbeli különbség, valamint mellékhatások is jól ismertek. Ezek révén kidolgozhatóak olyan eljárások, amelyek alapján a cirkadián ritmus figyelembevételével a gyógyszer kronofarmakokinetikája olyanná válik, hogy gyógyszermentes idôszakok alakulnak ki és ez által a gyógyszerhatás megfelelôen alkalmazkodik a cirkadián ritmushoz (10).

A kalciumcsatorna-blokkolók kronofarmakodinámiája

A dihidropiridinszármazékok egyenletesen csökkentik a nappali és éjjeli vérnyomást, függetlenül a bevétel idôpontjától. Nitrendipin adása felkelés után, éhgyomorra bevéve nagyobb vérnyomáscsökkenést vált ki, mint reggeli után (ez az étkezéssel és felszívódással összefüggô hatásokra utal). Tekintettel a dihidropiridintípusú gyógyszerek gyakori mellékhatására, a lábakon kialakuló perifériás oedemára, ennek megelôzésére ajánlott az esti bevétel. Idôskorban a nitrendipin esti adása hatásosabban elôzi meg a cardiovascularis szövôdményeket, mint a reggeli bevétel. A diltiazem bizonyult a leghatásosabbnak olyan tartós hatóanyag-kibocsátású formulációban, amelynek hatása éjszaka kisebb, nappal pedig nagyobb mértékû volt a vérnyomáscsökkentésre (11–14).

Az ACE-gátlók kronofarmakodinámiája

Számos tanulmány eredménye bizonyította az enalapril, a perindopril, a benazepril, a quinapril, a ramipril és a trandolapril esetében az esti és reggeli adagolás kapcsán, hogy amennyiben este vették be ezeket a gyógyszereket, kifejezettebben hatottak az éjszakai vérnyomásra és jobban befolyásolták a cirkadián ritmust is. Ez ugyanakkor nem jelenti azt, hogy az ACE-gátlók nem alkalmasak tartós 24 órás vérnyomáscsökkentésre, inkább a hypertoniakezelés individualizására hívja fel a figyelmet: a beteg cirkadián ritmusának ismeretében a nondipper status figyelembevétele is szükséges a hatékonyabb terápiás effektus elérésére. Ez például enalapril esetében legalább napi 20 mg-ot jelent, mert ennél kisebb dózisban kisebb a 24 órás maradék vérnyomáscsökkentô hatás. A ramipril hatásosabban csökkenti a nappali vérnyomást, ha reggel adják, és hatásosabban csökkenti az éjszakai vérnyomást, ha este veszik be. A HOPE vizsgálat egyik alvizsgálatában 24 órás vérnyomás-monitorozással mutatták ki, hogy jelentôs vérnyomáscsökkenés történt a nondipper típusban, amely azzal magyarázható, hogy a ramipril hatására a normális bioritmushoz hasonlóan alakul a diurnalis és a nocturnalis vérnyomás aránya. Spirapril esetében kimutatták, hogy az a bevétel idejétôl független hatással rendelkezik (15–20).

Az α-adrenoceptor antagonisták kronofarmakodinámiája

Az α-adrenoceptor-blokkolók hatékonyan csökkentik a perifériás rezisztenciát, kora reggel és a nap más szakában is. Doxazosin esetében megfigyelték, hogy az mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást nappal és éjjel is jól csökkenti, de nagyobb hatással rendelkezik a kora reggeli idôszakban (21).

A β-adrenoceptor-antagonisták kronofarmakodinámiája

A β-receptor-blokkolók nem rendelkeznek különösebb befolyással a cirkadián ritmusra, ezáltal nem befolyásolják a nondipper profilt sem. A propranolol predominánsan csökkenti a diurnalis vérnyomást, anélkül, hogy különösebben hatásos lenne. A pindolol az egész nap folyamán egyenletes hatású. Az atenolol esetében nincsen összefüggés a bevétel idôpontja és a hatás között. A nebivolol jelentôsebb hatású a nappali, mint az éjszakai periódusra. Jelentôs csökkenés mutatkozott a nappali és éjszakai vérnyomás arányában is (22, 23).

Az ARB-k kronofarmakodinámiája

A 160 mg adagban adott valsartan után kedvezôbb hatást észleltek a diurnalis/nocturnalis vérnyomás arányában, ezért a cirkadián ritmus dózis összefüggés figyelembevételével a dipper status jelentôsen javítható volt a cardiovascularis rizikó csökkentésével. Idôs betegeknél is az éjszakai vérnyomás-emelkedés mérsékelten csökkent, az este adott valsartan hatása kedvezôbb volt a reggel adotténál. A nondipper betegek 75%-a dipper statusba került és csökkent a vizeletben az albuminuria is (24).

Az acetilszalicilsav antihipertenzív farmakoterápiája

Napi 100 mg acetilszalicilsav reggeli adása kismértékû, nem szignifikáns növekedést okozott, ugyanakkor, ha lefekvéskor vették be, a vérnyomás szignifikánsan csökkent, a szisztolés vérnyomás átlagosan 6,8 Hgmm-rel, a diasztolés 4,6 Hgmm-rel. Nondipper hypertoniások esetében a nocturnalis vérnyomáscsökkenés esti bevétel után 11 Hgmm (szisztolés) és 7 Hgmm (diasztolés) volt. Mindezek alapján, ha ismerjük a beteg magas vérnyomás típusát és acetilszalicilsav-profilaxist igényel, ennek megfelelôen célszerû azt adagolni (25).

A rezisztens hypertonia kronoterápiája

Rezisztensnek tekinthetô a hypertonia akkor, ha életmódváltással együtt a nem gyógyszeres antihipertenzív kezelés elveit is betartva három együttesen szedett antihipertenzív gyógyszer hatása sem éri el a megfelelô, az irányelvekben javasolt vérnyomásértéket. A legtöbb magas vérnyomásos beteg, beleértve a rezisztens hypertoniást is, reggel egyszer veszi be a gyógyszereit. Általában 2-3 vagy még több gyógyszert is adnak egyidejûleg. Több tanulmányban kimutatták, hogy amennyiben reggel egyszerre veszik be a gyógyszereket, kedvezôtlenebbül alakul az egész nap folyamán a szisztolés vérnyomásérték, mintha három gyógyszer közül kettôt reggel, felébredés után, egyet pedig este vesznek be. Fôképpen igaz ez a nondipper típusú hypertoniásokra, akik esetében a gyógyszer bevételének ilyen megoszlása jelentôsen csökkentette a nondipping jelenséget. Más esetekben szignifikáns vérnyomáscsökkenést észleltek, ha három vérnyomáscsökkentô gyógyszer közül egyet reggel, kettôt este vettek be. Ezen túlmenôen rezisztens hypertoniában a gyógyszerbevétel idôpontjának meghatározásában figyelembe kell venni a nyugalmi és aktivitási periódusokat is. A 24 órás vérnyomás-monitorozás (ABPM) alkalmazásával a rezisztens hypertoniások esetében is individualizálni, személyre szabottan lehet beállítani a vérnyomáscsökkentô terápiát. Ennek hatékonysága ellenôrzésére szintén az ABPM ajánlott (26–30). Az antihipertenzív gyógyszerek hatását az adagolás függvényében az 1. táblázatban ismertetjük (31–38).

Irodalom

1. Smolensky MH. Aspects of human chronopathology. In: Reinberg A, Smolensky MH (eds.). Biological Rhytms and Medicine. Heidelberg: Springer Verlag; l983. p. 131-209. 2. Ohdo S. Chronopharmacology and chronotherapy. Adv Drug Deliv Rev (2010) doi:1016/j.addr.2010.01.006 3. Deedwania PC. Circadian rhytms of cardiovascular disorders. New York: Futura Publishing, Armonk; 1997. 4. Cohen MC, Rohtle KM, Lavery JE, et al. Meta analysis of the morning excess of acute myocardial infarction and sudden cardiac death. Am J Cardiol 1997;79:1512-6. 5. Portaluppi F, Lemmer B. Chronobiology and chronotherapy of ischemic heart disease. Adv Drug Rev 2007;59:952-65. 6. Lemmer B. The importance of circadian rhytms on drug response in hypertension and coronary heart disease – from mice and man. Pharmacol and Ther 2006;111:629-51. Hermida RC, Ayala DE, Calco C, et al. Chronotherapy of hypertension: Administration-time dependent effects of treatment on the circadian pattern of blood pressure. Adv Drug Rev 2007;59:923-39. 8. Smolensky MH, Pappas NA. Chronobiology, drug delivery and chronotherapeutics. Adv Drug Deliv Rev 2007;59:828-51. 9. Baumgart P. Circadian rhytm of blood pressure: internal and external triggers. Chronobiol Int 1991;8:444-50. 10. Lemmer B, Nold G, Behne S, et al. Chronopharmacokinetics and cardiovascular effects of nifedipine. Chronobiol Int 1991;8:485-94. 11. White WB, Mehrotra DV, Black TD, et al. Effects of controlled-onset extended-release verapamil on nocturnal blood pressure (dippers versus nondippers) COER-Verapamil Study Group. Am J Cardiol 1997;80:469-74. 12. Kohno I, Iwasaki H, Okutami M, et al. Administration-time-dependent effects of diltiazem on the 24-hour blood pressure profile of essential hypertension patienst. Chronobiol Int 1997;14:71-84. 13. Hermida RC, Calvo C, Ayala DE, et al. Administration time-dependent effects of amlodipine on ambulatory blood pressure in patients with essential hypertension. Am J Hypert 2005;18(5 Pt 2):61. 14. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor: ramipril on cardiovascular events in high risk patients. N Eng J Med 2000;342:145-53. 15. Witte K, Weisser K, Neubeck M, et al. Cardiovascular effects, pharmacokinetics and converting enzym inhibition of enalapril after morning versus evening administration. Clin Pharmacol Ther 1993;54:177-86. 16. Palatini P. Can an angiotensin-converting enzyme inhibitor with a short half-life effectively lower blood pressure for 24 hour. Am Heart J 1992;123:1421-5. 17. Kuroda T, Kario K, Hoshide S, et al. Effects of bedtime vs. morning administration of the long acting lipophylic angiotensin-converting enzyme inhibitor trandolapril on morning blood pressure in hypertensive patienst. Hypertens Res 2004;27:15-20. 18. Morgan T, Anderson A, Jones E, et al. The effect on 24 hour blood pressure control of an ACE inhibitor (perindopril) given in the morning or at night. J Hypertens 1997;15:205-11. 19. Hermida RC, Calvo C, Ayala DE, et al. Chronotherapy with spirapril in hypertensive patienst: changes in the diurnal/nocurnal blood pressure ratio as a function of the circadian time of administration. J Hypertens 2006;24(Suppl4):S88. 20. Hermida RC, Calvo C, Ayala DE, et al. Administration-time dependent effects of doxazosin GITS on ambulatory blood pressure of hypertensive subjects. Chronobiol Int 2004;21:277-96. 21. Hermida RC, Calvo C, Ayala DE, et al. Administration time dependet effects of nebivolol of the diurnal nocturnal blood pressure ratio in hypertensive patients. J Hypertens 2006;24(Suppl 4):S89. 22. Cohn PF, Lawson WE. Effects of long acting propranolol on AM and PM peaks in silent myocardialis ischemia. Am J Cardiol 1989;63:872-3. 23. Shiga T, Fujimura A, Tateishi, T, et al. Differences of chronopharmacokinetic profiles between propranolol and atenolol in hypertensive subjects. J Clin Pharmacol 1993;33:756-61. 24. Hermida RC, Calvo C, Ayala DE, et al. Administration time-dependent effects of valsartan on ambulatory blood pressure in hypertensive subjects. Hypertension 2003;42:283-90. 25. Hermida RC, Calvo C, Ayala DE, et al. Acetilszalicilsav administrated at bedtime, but not on awakening, has an effect on ambulatory blood pressure in hypertensive patients. J Am Coll Cardiol 2005;46:975-83. 26. Cugini P. The treatability of refractory or resistant hypertension by personalized antihypertensive chronotherapy based on ambulatory monitoring of the arterial pressure. Recent Prog Med 1996;87:51-7. 27. Cugini P. Compliance and the chronotherapy of refractory arterial hypertension. Recent Prog Med 1997;88:463-9. 28. Hermida RC, Ayala DE, Calvo C, et al. Effects of time of day of treatment ambulatory blood pressure pattern of patients with resistant hypertension. Hypertension 2005;46:1053-9. 29. Calvo C, Hermida RC, Ayala DE, et al. Effects of time dependent administration of antihypertensive treatment in patients with resistant hypertension. Med Clin (Barc) 2006;126:364-72. 30. Muller JE, Stone PH, Turi Z, et al. Circadian variation in the frequency of onset of acute myocardialis infarction. N Engl J Med 1985;313:1315-22. 31. Willich S, Levy D, Rocco MB, et al. Circadian variation in the incidence of sudden cardiac death in the Framingham Heart Study population. Am J Cardiol 1987;60:801-6. 32. Fox K, Mulcahy D, Keegan J, et al. Circadian patterns of myocardial ischemia. Am Heart J 1989;118:1084-7. 33. Lemmer B, Scheidel B, Behne S. Chronophyarmakokinetics and chronopharmacodynamics of cardiovascular active drugs. Propanolol, organic nitrates, nifedipine. Ann NY Acad Sci 1991;618:166-81. 34. Quyyumi AA, Panza JA, Diodati JG, et al. Circadian variation in ischemic threshold. A mechanism underlying the circadian variation in ischemic events. Circulation 1992;86:22-8. 35. Szauder I. Az ABPM jelentôsége – egyidejû 24 órás EKG monitorozással – a hypertonia okozta nyugalmi angina diagnózisában és kezelésében (elôzetes eredmények). Magyar Hypertonia Társaság I. Kongresszusa, Budapest, 1993. 36. Szauder I. Az egyidejû 24 órás EKG és vérnyomás monitorozással szerzett tapasztalataink hypertoniás anginás betegek esetéban. Magyar Kardiológusok Társasága Tudományos Ülése, Balatonfüred, 1995. 37. Szauder I. A hypertonia indukálta angina pectoris kezelése szimultán 24 órás EKG és vérnyomás monitorozás alkalmazásával. Magyar Kardiológusok Társasága Tudmányos Ülése, Balatonfüred, 2001. 38. Ritschel WA. Handbook of Basic Pharmacokinetics, 2nd edition. Hamilton, USA: Drug Intelligent Publications; 1982.